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【摘要】目的探討當(dāng)前藥品檢驗領(lǐng)域在不合格檢測結(jié)果（outofspecification，簡稱OOS）調(diào)查中的常見問題。方法與國內(nèi)外采用的相關(guān)法規(guī)相結(jié)合，對藥品檢驗過程中產(chǎn)生的OOS情況進(jìn)行分析。結(jié)果介紹了OOS的概念和出現(xiàn)的原因，并進(jìn)行了相關(guān)分析，探討其中需要重點關(guān)注的問題為：在進(jìn)行調(diào)查的Ⅰa階段中，檢驗員懷疑實驗室錯誤時就應(yīng)立即調(diào)查供試樣和標(biāo)準(zhǔn)樣；在Ⅰb中，實驗室主管人員客觀評價存在的原因時則需要結(jié)合檢驗員的檢驗方法性能，必須重視使用的定量方法是否可確認(rèn)耐用性，考慮使用這種方法產(chǎn)生OOS的概率；采用法定方法范疇內(nèi)的定性方式，是否能對終點進(jìn)行明確的判斷等。在調(diào)查的Ⅱ階段中，實驗室需要依照所采用的方法性能，考慮是否可重新取樣、復(fù)驗，以及逸出值的舍棄與否，同時思考在檢測報告結(jié)果時是否需要預(yù)先設(shè)定平均值；需要嚴(yán)格控制重復(fù)實驗直至合格的行為；嚴(yán)格審核產(chǎn)品的狀況。在調(diào)查的Ⅲ階段中，必須評價并實驗使用方法的實用性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性；之后利用統(tǒng)計學(xué)處理對OOS的出現(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)論OOS調(diào)查在改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量中的作用很大，在國內(nèi)的藥品控制領(lǐng)域中被廣泛使用，但是實際過程中卻存有大量問題，必須找出出現(xiàn)OOS的原因，并進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)。

【關(guān)鍵詞】藥品質(zhì)量控制；OOS；OOS分析

本次研究主要是對國內(nèi)在OOS分析中的問題進(jìn)行相關(guān)探討，找出其中需要重視的問題，希望能夠?qū)λ幤窓z驗領(lǐng)域提供有價值的參考。

1OOS定義

依據(jù)美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）的相關(guān)指導(dǎo)原則，OOS即超出藥品申請和審批文件、藥典、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等的相關(guān)檢驗結(jié)果，同時也包含了超出文件規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)檢驗數(shù)據(jù)。比如食品分析中、環(huán)境檢測中的結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)不符、超出規(guī)范內(nèi)的限值，也稱之為OOS檢驗結(jié)果。在藥品質(zhì)量控制管理過程中運用OOS檢驗方式具有重要意義，對藥品建立了科學(xué)的檢測方式，細(xì)化藥品中的成分并對其建立科學(xué)性的分析方法。為藥品質(zhì)量檢測提供了量化分析工具。

2OOS分析的價值

藥品的生產(chǎn)過程中OOS用于診斷整個質(zhì)量保證體系中的缺陷，即是一種對風(fēng)險的內(nèi)部監(jiān)控，分析形成OOS的原因，對藥品質(zhì)量風(fēng)險的降低具有重大意義。OOS的相關(guān)措施實際上是對藥品質(zhì)量的保證，同時也是改進(jìn)質(zhì)量體系的驅(qū)動力，對藥品生產(chǎn)企業(yè)具有良好的鞭策作用，促進(jìn)藥品企業(yè)積極優(yōu)化生產(chǎn)，促使企業(yè)充分重視藥品質(zhì)量，為藥品生產(chǎn)建立多種優(yōu)化方式，從外部力量上鞭策了企業(yè)嚴(yán)格藥品質(zhì)量生產(chǎn)。

3OOS分析的過程

在初次實驗中，若結(jié)果為合格，則直接簽發(fā)合格報告；若結(jié)果不合格，則需要進(jìn)行OOS調(diào)查，通過初次檢驗工作的開展為藥品檢測工作提供理論依據(jù)。在調(diào)查Ⅰa階段，需要明確產(chǎn)生OOS的原因，若原因表現(xiàn)為樣品稀釋或計算方面的錯誤，采用科學(xué)的計算方式對樣品進(jìn)行專業(yè)性檢測與驗證，必要情況下采用統(tǒng)計學(xué)方式進(jìn)行測算，經(jīng)過計算屬于失誤現(xiàn)象的，則進(jìn)行相關(guān)糾正，利用專業(yè)分析工具得出正確的結(jié)果后結(jié)束調(diào)查；若原因仍不明，則進(jìn)行調(diào)查Ⅰb階段。在Ⅰb階段需由實驗室主管和檢驗員同時進(jìn)行，通過多方力量的參與提升檢測的科學(xué)性，若此階段后OOS原因明確，通過專業(yè)數(shù)據(jù)檢測與分析找出了藥品存在質(zhì)量問題的原因，則進(jìn)行相關(guān)重復(fù)實驗，結(jié)束調(diào)查；若不明確，存在多種原因與可能性，則進(jìn)行Ⅱ階段。在Ⅱ階段中，需對實驗室進(jìn)行檢查，選擇樣本數(shù)據(jù)，并將樣本數(shù)據(jù)已送至實驗室之中，采用專業(yè)的測算工作再次進(jìn)行檢驗和取樣，并審核產(chǎn)品狀況。之后若明確原因，則報告復(fù)驗的結(jié)果，若首次檢驗結(jié)果無效，則形成CAPA；若仍未得到明確原因，則進(jìn)行Ⅲ階段。在Ⅲ階段是將整個產(chǎn)品的審核、實驗室的調(diào)查結(jié)果、存在可疑的結(jié)果以及方法進(jìn)行綜合，將對樣本各個階段形成的樣本數(shù)量進(jìn)行科學(xué)性測算，綜合考慮多種影響因素，可得到OOS的原因；之后考察對OOS批次影響的穩(wěn)定性，并形成CAPA。如此對藥品質(zhì)量檢測建立了科學(xué)性的分析工具與分析流程。

4OOS分析中需重視的內(nèi)容

在調(diào)查Ⅰa階段，若出現(xiàn)OOS即可進(jìn)行調(diào)查；檢驗員必須對整個的檢驗過程進(jìn)行分析，考慮形成OOS的原因是否為錯誤分析，若確定是，則記錄相關(guān)事件，如樣品成分轉(zhuǎn)移不完全，在此過程中，必須重視調(diào)查完成之前不應(yīng)丟棄供試樣和標(biāo)準(zhǔn)樣。在Ⅰb階段，實驗室主管對原始分析中的記錄進(jìn)行檢查，保證無任何異常情況之后，評估計算方式的有效性；同時對實驗室內(nèi)的試劑、標(biāo)準(zhǔn)品等進(jìn)行調(diào)查[1]。在此階段，通常都會忽略一點，即評價檢驗方式性能的過程中，需要考慮方法驗證數(shù)據(jù)，以及歷史數(shù)據(jù)，必須重視驗證的數(shù)據(jù)和檢驗方式是否可確認(rèn)定量的耐用性，同時考慮此方式的使用有多大的概率會產(chǎn)生OOS。在Ⅱ階段，實驗室必須依照實驗方法的性能進(jìn)行再次取樣、復(fù)驗，充分考慮在進(jìn)行結(jié)果報告時是否應(yīng)取平均值，考慮是否拋棄逸出值（即使用確認(rèn)的方式時，得到的結(jié)果卻與其他值相比明顯不同，這種情況出現(xiàn)的極少），禁止進(jìn)行隨意更改。而且，依照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]，若將一項結(jié)果重復(fù)多次檢驗直至合格是不存在科學(xué)性的。一旦初次檢驗不合格，可進(jìn)行1次重復(fù)，若仍不合格，則結(jié)果便是不合格；若1次重復(fù)之后顯示為合格，則進(jìn)行2次重復(fù)，若也合格結(jié)果即為合格，若不合格，仍為不合格。在Ⅲ階段，需要驗證檢驗方法的適用性，并考察產(chǎn)品穩(wěn)定性。首先是再次確認(rèn)藥品質(zhì)量的分析標(biāo)準(zhǔn)方式，證實使用的方法與檢測的要求相符，采用精密度、準(zhǔn)確度、檢測限、線性等方式實施驗證；其次則是考察穩(wěn)定性，一些情況下檢驗合格的產(chǎn)品也會出現(xiàn)不良反應(yīng)，在實施OOS調(diào)查的過程中必須分析是否是產(chǎn)品的穩(wěn)定性出現(xiàn)的變化；最后，需要注重采用統(tǒng)計學(xué)方法，以降低OOS的出現(xiàn)率，并學(xué)會使用統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行處理，檢查OOS的根源。OOS分析中使用最常見的統(tǒng)計學(xué)方法主要有以下幾種，即預(yù)測區(qū)間、測量不確定度、過程能力分析、容忍區(qū)間等。

5討論

OOS是一種內(nèi)部監(jiān)控，基于風(fēng)險情況下監(jiān)控產(chǎn)品的質(zhì)量和使用的檢驗方式。藥品以及檢測不合格的調(diào)查和分析，需要通過對OOS產(chǎn)生的原因進(jìn)行檢驗，繼而使用相對應(yīng)的措施，提升藥品的質(zhì)量，使得藥品質(zhì)量風(fēng)險降低；OOS調(diào)查作為現(xiàn)代質(zhì)量管理的一種新的方式，與傳統(tǒng)管理中僅檢測是否合格的方式不同，在現(xiàn)代的質(zhì)量控制檢驗中具有重大價值。因此臨床需要加大對OOS的利用率，旨在能夠更高效率的評估和監(jiān)控藥品的檢驗過程以及產(chǎn)品的質(zhì)量。OOS在使用中必須應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法。在OOS分析中對統(tǒng)計學(xué)的使用可有效增強(qiáng)結(jié)果的可靠性，無論是對于藥品的常規(guī)生產(chǎn)，還是檢驗工作來說，都具有很大的提升效果[3-4]，也能夠使得現(xiàn)代質(zhì)量管理更加規(guī)范。統(tǒng)計學(xué)分析方式的運用為OOS提供了數(shù)據(jù)分析依據(jù)與具體量化的分析效果，因此，可選擇帶有限度控制的數(shù)據(jù)趨勢進(jìn)行分析，即同一種檢測方式可能存在變異的情況，而這種情況大多數(shù)是在合理的范圍內(nèi)；依照平常的檢測結(jié)果，在趨勢圖內(nèi)設(shè)置干預(yù)限或者警戒限（即檢測數(shù)據(jù)與正常情況不符，但能夠接受），能夠明確觀察是否存在OOS現(xiàn)象，預(yù)先進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險的合理控制[5]；同時也可采用統(tǒng)計區(qū)間（statisticalinterval），特別是預(yù)測區(qū)間。一些學(xué)者通過采用統(tǒng)計區(qū)間，分析現(xiàn)有的裝量樣本，對未來生產(chǎn)中的裝量范圍進(jìn)行預(yù)測，以實現(xiàn)對分裝線的及時調(diào)整，防止產(chǎn)品的裝量不合格。通過具體統(tǒng)計區(qū)間的使用，對樣本數(shù)量的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效歸類，從而據(jù)此制定出相應(yīng)的方案。能夠?qū)δ壳暗纳a(chǎn)計劃方式進(jìn)行有效統(tǒng)計與歸類，從而進(jìn)行科學(xué)性預(yù)測，為下一步的計劃提供科學(xué)性支持依據(jù)方式。OOS的結(jié)果不能無依據(jù)的評價，必須依照整個的檢測過程進(jìn)行全面分析。不僅需要對操作過程進(jìn)行觀察和分析，同時也要對各項存在可能影響的因素，如試劑、儀器和環(huán)境等進(jìn)行適當(dāng)考慮，繼而對形成OOS的原因進(jìn)行科學(xué)、有效的分析。要求提升分析的綜合性與科學(xué)性，優(yōu)化運用多種綜合性分析方式，能夠?qū)碚摲治鎏峁┛茖W(xué)決策依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

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作者：梁嘉俊 黃真華 單位：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部