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摘要:心肌梗死后心力衰竭是臨床心力衰竭發生的常見類型,也是臨床診療的難點之一,其發病基本機制是心室重構、神經內分泌系統的激活及炎性因子參與。現就心肌梗死后心力衰竭發病機制近年的研究進展做一綜述,為臨床提供參考價值。

關鍵詞:心肌梗死;心力衰竭;機制;綜述

心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病導致心功能不全的一組綜合征,其中缺血性心肌損害如心肌梗死是引起心力衰竭常見的原因之一[1],心力衰竭多在心肌梗死后1周內發生,近年來隨著心肌梗死診治規范化程度的提高,心肌梗死病人的生存率有所提高[2],但心肌梗死后心力衰竭的病人預后仍需重視,因此,了解心肌梗死后心力衰竭的發生機制對于指導臨床診治有重要意義。

1心室重構

心肌梗死后心功能受損,導致心室肥厚或心室擴大等代償性變化,即心室重構,心室重構分為早期重構和晚期重構,早期重構發生于梗死后數小時至6周,主要表現為梗死區膨脹、室壁變薄及室腔擴大;晚期重構在梗死后6周至1年左右發生,見于非梗死區心室整體的進行性擴張和扭曲[3]。以下將從病理性心肌細胞肥大、心肌細胞壞死和凋亡、心肌細胞外基質過度纖維化方面進行論述。

1.1心肌細胞肥大

急性心肌梗死后,心臟發生一系列代償反應,最新研究表明,長鏈非編碼RNA(lncRNAs)參與調節心肌細胞肥大,lncRNAs主要通過干擾非編碼小分子RNA(miRNAs)調節心肌肥大和心肌細胞凋亡[4]。有研究表明,lncRNAAK048451稱為心肌肥大相關因子(cardiachypertrophyrelatedfactor,CHRF),CHRF與miR489結合,抑制miR489靶向結合髓樣分化因子Myd88,從而調節心肌細胞肥大[5]。

1.2心肌細胞壞死和凋亡

1972年Kerr首次提出“細胞凋亡”的概念[6]。此后多項研究均表明,心肌梗死所致心力衰竭動物心肌細胞內存在心肌凋亡,現在臨床關于心肌凋亡的生物標志物有TRAIL[腫瘤壞死因子α(TNFα)等]、死亡受體家族Fas(CD95、DR2、APO1)、半乳糖凝集素3(Gal3)、生長刺激表達基因2(ST2)、轉化生長因子β1(TGFβ1)等,其中TRAIL和Gal3對心力衰竭病人預后方面更有價值。有研究表明,miR133b5pinhibitor或許可通過在mRNA和蛋白水平調控Fas表達,誘導活化Fas介導的細胞凋亡信號,抑制大鼠H9C2心肌細胞miR133b5p表達水平,從而誘導心肌細胞損傷和凋亡[7]。1.3心肌細胞外基質纖維化在心室重構過程中,細胞外基質(ECM)的動態平衡是主要環節,心臟成纖維細胞數量豐富,心肌梗死后多種炎性因子刺激成纖維細胞導致成纖維細胞激活、增殖,其激活后分泌過量的膠原蛋白,積聚在間質,產生心肌纖維化及細胞外基質ECM重構。Jiang等[8]誘導小鼠成纖維細胞(CFs)轉化為有功能的心肌細胞,證實成纖維細胞在Oct4,Sox2,Klf4等轉錄因子作用下,可重新編程轉化為心肌細胞,提示成纖維細胞在心肌修復方面的作用。

2神經內分泌激活

2.1腎素

血管緊張素系統(reninangiotensinsys-tem,RAS)RAS主要由腎素、血管緊張素轉換酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)、血管緊張素原組成,最后生成血管緊張素發揮生理效應,其中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是目前已知最強有力的收縮血管物質之一,它可直接使血管平滑肌收縮,不通過腎上腺素能機制作用于血管。心肌梗死后,心肌血管緊張素受體1(AT1)顯著增加,表明RAS系統被激活[9]。有研究表明,心肌梗死后AngⅡ受體1型表達增加,導致心肌微血管密度降低[10]。AngⅡ作用于受體后,可收縮血管、增加心臟后負荷;促進交感神經末梢釋放去甲腎上腺素(NE),導致血兒茶酚胺水平進一步升高;促使醛固酮釋放,導致血容量增多、心臟前負荷增加;刺激心肌細胞、心肌間質細胞增生、肥大,促進左室重構的發生、發展。

2.2交感神經系統

心肌梗死后心排出量降低,反射性引起交感神經系統激活,梗死區內缺血、梗死、代謝產物等影響交感神經分布和密度改變從而發生交感神經重構[11]。慢性心力衰竭早期,交感神經系統激活有益于心功能的代償和維持,隨著心力衰竭進展,交感神經過度激活,醛固酮、血管緊張素Ⅱ等體液因子增多,進而導致水鈉潴留、心肌重構和心功能失代償性慢性心力衰竭,交感神經過度激活后,神經末梢和腎上腺髓質釋放大量腎上腺素及NE進入血液,血漿兒茶酚胺水平明顯升高,它通過增加心率,改變心臟節律性,增加心臟負荷,下調β腎上腺素受體數目、上調β抑制蛋白和β腎上腺素受體激酶等直接的心臟毒性作用,使心功能進一步惡化,惡化的心功能與交感神經系統激活形成惡性循環,最終導致病人死亡[12]。

3炎癥因子

心肌梗死引起心肌缺血性損傷觸發一系列免疫反應機制,并刺激心肌細胞合成炎癥細胞因子,目前研究較多的包括TNFα、白細胞介素及C反應蛋白等,越來越多的臨床研究證實,這些細胞因子及其受體可作為心力衰竭病人預后的獨立預測因素[13]。

3.1TNFα1990年首先發現慢性心力衰竭伴心源性惡病質病人血清TNFα水平明顯增高[14],此后眾多學者先后證實慢性心力衰竭病人的血清TNFα水平升高,TNFα主要通過內部通路和外部通路誘導心肌細胞凋亡,內部凋亡通路主要通過激活神經酰胺神經鞘氨醇和caspase8介導線粒體凋亡通路,放大心肌細胞凋亡。外部通路通過細胞外死亡信號(TNFα、FasL、TRAL、Apo3L)蛋白和與它們同源細胞表面受體結合,通過死亡受體通路介導細胞凋亡。TNFα通過核因子κB、蛋白激酶B(AKT)等信號轉導通路抑制心肌細胞凋亡。因此,在治療思路上可以開發不同TNFα相關凋亡藥物,如caspase抑制劑等凋亡抑制劑,從抑制細胞凋亡角度保護心臟、治療心力衰竭[15]。

3.2白細胞介素諸多研究表明,白細胞介素家族在心力衰竭、心室重構的發生發展過程中起重要作用,目前研究較深入的有白細胞介素1(IL1)、IL6、IL17等。有研究顯示,IL6升高水平與心力衰竭嚴重程度呈正相關,與心肌重構水平呈正相關[16],Jug等[17]通過對臨床201例病人進行600余天的隨訪發現,IL6相較于超敏C反應蛋白,對預測慢性穩定型心力衰竭病人預后更具指導意義。有相關研究表明,酶聯免疫吸附實驗(ELISA)、免疫印跡實驗(Westernblot)、激光共聚焦結果顯示在大鼠慢性心力衰竭發生發展過程中,IL17在心肌組織大量表達,且隨著時間變化呈逐漸升高趨勢[18]。

3.3超敏C反應蛋白McMurray等[19]觀察研究顯示,超敏C反應蛋白可作為評估心力衰竭病人嚴重程度及長期預后的重要指標。

4小結

心肌梗死后心力衰竭發病機制復雜,不同機制之間相互影響,是臨床醫生診療過程中遇到的一大挑戰,系統了解心肌梗死后心力衰竭發病機制,有助于規范和開拓臨床醫生對該病的診療思路,而對臨床藥物的研究具有指導作用。

參考文獻:

[1]張健,張宇輝.多中心、前瞻性中國心力衰竭注冊登記研究———病因、臨床特點和治療情況初步分析[J].中國循環雜志,2015,30(5):413416.

[7]程潔,何淑芳,韓正儀,等.MicroRNA133b5p通過靶向調控Fas基因影響H9c2心肌細胞凋亡[J].安徽醫科大學學報,2016,51(2):189194.

[15]段緯喆,趙延恕.腫瘤壞死因子α與心力衰竭及心肌細胞凋亡的研究進展[J].醫學綜述,2010,16(9):12841287.

[16]吳艷君,王俊.白介素6與心力衰竭患者心肌重構的關系研究[J].中華全科醫學,2014,12(3):378379.

[18]陳昭喆,陳志堅,宋亞輝,等.白介素17在慢性心力衰竭大鼠心肌中的表達[J].醫藥論壇雜志,2012,33(7):710.

作者：高莎；張培影